По тримесечна опсада, шпанските освојувачи под водство на конквистадорот Ернан Кортес го освоија градот Теночтитлан на 13 август 1521 година, со што се стави крај на цивилизацијата на Ацтеките. Современиот град Мексико Сити бил изграден врз урнатините на главниот град на Ацтеките.
Битката што го смени светот започна на 22 мај 1521 година, кога Кортес и неговите 800 Шпанци, вклучувајќи пешадија, коњаница и бродови натоварени со топови – плус 50.000 домородни сојузници, го опколиле Теночтитлан. Тие влегле во градот во 1520 година, но биле избркани со големи загуби неколку месеци подоцна, оставајќи го поголемиот дел од нивното ограбено злато. Но Шпанците успеале да го искористат искуството од опсадите за време на неодамна завршената Реконквиста од муслиманска Шпанија. Тие го прекинале снабдувањето со свежа вода и храна за градот.
За време на краткиот престој на Кортес во Мексико Сити во 1520 година, Ацтеките почнале да се инфицираат со сипаници. Болеста го уништила населението на Теночтитлан и во голема мера ја ослабнала нивната борбена моќ. Опсадата на Теночтитлан траела со месеци, сѐ додека градот конечно не паднал во рацете на освојувачите на 13 август. Тоа било една од ретките организирани домородни армии, под локална команда, која се борела со европските колонизатори. По многу месеци, нивниот последен пораз стана образец за голем дел од колонизациите што следуваа.
Одбележувањето на 500-годишнината ги затегнува односите меѓу Мексико и Шпанија. Во март, претседателот на Мексико, Андрес Мануел Лопез Обрадор, испрати писмо до шпанскиот крал Фелипе Шести и до папата Франциск со барање да се извинат за кршењето на човековите права извршено за време на освојувањето на регионот пред 500 години.
Шпанија го отфрли неговото барање и наместо тоа повика на „конструктивна перспектива“.
